Наноразмерное серебро для лечения респираторных инфекций ингаляциями, Covid-19 и не только. Часть 1

Для лечения и профилактики респираторных инфекций анализируем

препарат широкого спектра действия на основе коллоидов серебрянных наночастиц (NpC) в виде контролируемой аэрозольной ингаляции.

На основании данных in vitro, в сочетании с характеристиками оседания аэрозоля в дыхательной системе, мы рассчитали необходимый эффективный состав, дозировку и параметры для ингаляционного лечения. Цель состояла в том, чтобы достичь эффективной ингибирующей концентрации NpC (IC) в дыхательных путях(ASL). Мы оценили клиническую безопасность дозировок, опираясь на данных испытаний на животных и нормативные акты.

Наш анализ показал широкий спектр потенциально безопасных и эффективных доз, которые были клинически изучены, нацелены на верхние дыхательные пути и систему бронхиального дерева. Дозировки  обеспечивают антибактериальную эффективность при профилактическом лечении в отделениях интенсивной терапии больниц, для снижения риска вентиляторно-ассоциированной пневмонии (ВАП).

Наши расчеты феноменологичны, и тем не менее, мы выделяем механизм действия, посредством которого любой, соответствующим образом сконструированный NpC с наночастицами размером 2–10 нм и большим отрицательным зета-потенциалом связываются с вирусами с преимущественно положительно заряженными белками-шипами. И неэффективны против вирусов с преимущественно отрицательно заряженными шиповидными белками. Соответственно, популярное серебро для NpC служит лишь строительным ингредиентом.

Мы полагаем, что ингаляционная доставка предлагаемых противовирусных препаратов может быть применена в качестве препарата первой помощи.

Будь то сезонный грипп, боль в горле или ранняя стадия Covid-19, но в настоящее время до сих пор не существует  лекарства для домашнего лечения, которые были бы  доступны и в аптеках по всему миру. Последствия такого плачевного состояния медицины стали глобальными, как показала катастрофа Covid-19. Более того, даже в отсутствие новых эпидемий, ежегодно заболеваемость и экономические издержки на респираторные инфекции огромны.

Отличным кандидатом на доступное лекарство можем найти в четко определенной формуле коллоидов наночастиц для ингаляций. Антибактериальный и противовирусный потенциал наночастиц коллоидов (NpC) широко продемонстрирован в лабораторных условиях и на животных. Антимикробное применение NpC для ухода за ранами одобрен FDA. К сожалению, бессмысленная неконтролируемая практика приема внутрь «коллоидного серебра» в «альтернативной медицине» привела к тому, что

фармакологические и академические учреждения просто игнорируют

потенциальное применение NpC на основе серебра в качестве антимикробных агентов. В частности, не было тщательного анализа потенциального использования NpC в виде ингаляции, чтобы предотвращать или лечить респираторные инфекции.

рис.1 

механизмы отличия дозы антимикробного препарата,

 введенного в небулайзер, от дозы, доставленной

в целевой участок дыхательных путей ,

с акцентом на фракцию, депонируемую в бронхиальном дереве.

Обоснована перспективность антимикробных форм NpC, при употреблении ингаляционно, чтобы свести к минимуму обострение респираторных заболеваний. Мы оцениваем обе (А) вирусные респираторные инфекции (в том числе с SARS-CoV-2, возбудителем COVID-19), и (Б)

бактериальные инфекции, особенно вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП)

у пациентов отделений интенсивной терапии (ОРИТ). Накоплен наиболее достоверный опыт лечения респираторных инфекций.

Существуют уникальные факторы, чтобы рассмотреть возможность оптимального лечения легких. К ним относятся аэрозольные характеристики, характер дыхания, геометрические факторы (легкая морфология), болезненное состояние, фармакокинетика (включая легочный клиренс и транспорт слизи). Как общая легочная доза препарата, так и региональное распределение осаждаемого в легких аэрозоля, имеет решающее значение фактора клинического успеха ингаляционной терапии.

Патогенез респираторных инфекций начинается в легкой форме, в носоглотке или верхних бронхиальных отделах дыхательной системы. Обострение происходит, когда возбудители и связанное с ними воспаление мигрируют в нижние отделы дыхательной системы. Большой риск и усугубление болезненного состояния связаны с увеличением

микробной нагрузки в верхнем бронхиальном дереве.  Следовательно, клинической конечной точкой предлагаемого лечения ингаляционным NpC, является ингибирование

микробной нагрузки в верхние отделы бронхиального дерева. Под такой конечной точкой подразумевается лечение, когда большинство пациентов все еще находятся дома с легкими симптомами.

Мы закладываем основу для будущих клинических исследований ингаляционного NpC путем определения: состава материала NPC, необходимого для эффективной

противовирусной активности; необходимой эффективной ингибирующей концентрации (IC) в тканях органов дыхания; дозировки, необходимой для практического применения

ингаляционной доставки противовирусных и антибактериальных составов NpC, на основе серебра с безопасным  диапазоном доз для клинической оценки.

Мы следуем принципам ингаляционной доставки антибиотиков. Для расчета дозы, доставляемой наружно с помощью аэрозольного распылителя, необходимо учитывать различные потери, возникающие на пути к целевому органу бронхиального дерева и чувствительность к свойству аэрозоля, определяющие фракцию осаждения.

Наш расчет дозы основаны на следующих результатах (каждый из которых

получены в специальных разделах):

• Наночастицы. Противовирусная эффективность серебряных  наночастиц очень высока.

Она зависит от размера, оптимальный размер находится в диапазоне 3–7 нм.

Полимерные блокирующие агенты (ПВП, ПВА) снижают противовирусную эффективность NpC, и их лучше избегать.

• Ингибирующая концентрация (IC): органом-мишенью является поверхность дыхательных путей. Для противовирусного применения размер  наночастиц минимальны.

Микробицидная IC (MMC) составляет около 10 мкг/мл.

• Фракция тканевых отложений (TDF): при ротовом дыхании 5 мкм.

Аэрозольные капли, NpC, оседают на глотке (30%), бронхиальном дереве

(30%) и альвеолы (25%).

• Потери времени вдоха (ITL): продолжительность вдоха составляет около трети

дыхательного цикла. Таким образом, используя непрерывный источник аэрозоля,

аэрозоль бесконтрольно аккумулируется в полости рта в течение 2/3 дыхательных циклов. Следовательно, мы предполагаем, что только около 50% распыляемого вещества фактически вдыхается.

 ВИЧ-1 (а/б) с лечением NpC или без него.

 (в) Распределение по размерам наночастиц серебра,

 связанных с ВИЧ-1, собранных из всех протестированных препаратов,

по-видимому, достигает максимума при

размер наночастиц около 4 нм).

Масса (мкг)  наночастиц, оседаемых в органе-мишени (например, в бронхах) по тканям дыхательных путей, поверхностной жидкости (ASL).

В Таблице 1 приведены примеры противовирусных составов, при пероральном вдыхании капель.

Использование типичного распылителя непрерывного действия (предполагается ITL = 0,5) при размере капель 5 мкм требуется распыленная доза 4 мл для эффективного оседания IC в размере 40 мкг/мл в бронхиальном дереве. Дозы ингаляционных антибиотиков при хронических инфекциях дыхательных путей обычно составляют 2–5 мл.

Следовательно, ожидается, что ингаляции распыляемой дозы противовирусного препарата аналогичного размера для льготного депозита в альвеолах , необходимы более мелкие капли аэрозоля размером 3 мкм. Как это часто бывает на практике ингаляционного лечения антибиотиками, целевая доза ингаляционного антимикробного препарата IC должна быть в некотором значении, кратном теоретическому минимуму IC (MIC), а также минимальному бактерицидному действию.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) – это концентрация, при которой происходит переход от отсутствия роста микроорганизмов к росту. Минимальный микробицидный эффект Концентрация (MMC) – это наименьшее количество антибиотика, необходимое для уничтожения  микробного организма (например, снижение на 50% после 1 часа инкубации), где всегда MIC < MMC.  Мы утверждаем, что оптимальный размер наночастиц серебра  для противовирусной эффективности составляет 3–7 нм. Наши основные расчеты не зависят от механизмов. Тем не менее, понимание механизмов производства может помочь в будущей оптимизации лечения и выборе альтернатив.

Существует несколько способов борьбы с бактериями. Взаимодействие с компонентами серебра NpC (как наночастицами, так и Ag+ионы). С вирусами все проще. На основе широкого диапазона эффективности серебра NPC с разнообразной покрывающей поверхностью молекулы против многих различных вирусов, мы утверждаем, что основной механизм действия NpC на вирусы должен быть неспецифичным, простым и сильным. Выдающиеся свойства материалов, влияющие на антивирусную защиту NpC, связывающие действие - это размер наночастиц и поверхностный электрический дзета-потенциал, при этом все остальные аспекты химического состава являются вторичными. Таким образом, считаем, что серебро само по себе не является существенным, кроме как в качестве производственной основы для наночастиц с соответствующими физическими свойствами.

   Противовирусный механизм действия и  размер наночастиц.

Важность размера наночастиц гораздо важнее для противовирусных препаратов.

По сравнению с антибактериальными свойствами, это связано с механизмом действия, противовирусный эффект возникает преимущественно за счет прикрепления наночастиц к вирусу. Противовирусная эффективность ограничена наночастицами размером <10 нм. Эта универсальность возникает из-за довольно одноообразных геометрических масштабов вирусов респираторных инфекций (например, гриппа и коронавируса), каждый из которых имеют диаметры около 100 нм. Расстояние между соседними гликопротеинами шипов 10–20 нм и длина гликопротеина около15 нм. Таким образом, основываясь только на геометрических ограничениях, для наночастицы и эффективного взаимодействия с участком гликопротеина, его диаметр должен быть около 10 нм или меньше. Функционирование вируса нарушается только тогда, когда вирус достаточно покрыт прикрепленными наночастицами .

Подтверждающие доказательства, приведенного выше аргумента в экспериментах и прямой визуализации наночастиц, связывающегося с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), размер которых составляет 120 нм. Интересно, что наблюдаемые размеры наночастицы, связанные с ВИЧ, находятся исключительно в пределах 1–10 нм, с максимальной эффективностью прикрепления вируса для размеров наночастиц в диапазон 3–7 нм. Наночастиц диаметром более 10 нм обнаружено не было. Наблюдалось взаимодействие с вирусом, хотя около 40% общая популяция наночастиц в образце выходила за пределы этого диапазона размеров.

Следовательно, полагаем, что эксперименты, преимущественно выполненные с более крупными NpC, слишком сильно исказили значения IC, поскольку их эффективность полностью обусловлена границами распределения частиц размером < 10 нм. Лучшее, что мы можем сделать, с доступностью в настоящее время, заключается в том, чтобы сосредоточиться на анализе опубликованных данных только из экспериментов, которые  проводились с размером NpC ~ 10 нм. Однако существует необходимость проводить эксперименты со специально созданными наночастицами, размером не более 3–7 нм.

Продолжение статьи. Часть 2